Cientistas do Instituto Picower de Aprendizagem e Memória do MIT desvendaram um mecanismo crucial pelo qual o APOE4, a variante genética de maior risco para o Alzheimer de início tardio, compromete a função dos circuitos cerebrais: a interrupção do processo de isolamento dos neurônios. Essa bainha gordurosa, conhecida como mielina, é essencial para otimizar a transmissão elétrica neural. O estudo, publicado na revista Cell Stem Cell, fornece evidências de que o APOE4 suprime a sinalização Wnt nas células oligodendrócitos, responsáveis pela mielinização. A deficiência nessa sinalização leva ao acúmulo de gotículas lipídicas em vez da deposição adequada de gordura para isolar os axônios neuronais. Em experimentos de laboratório, a restauração da sinalização Wnt em oligodendrócitos portadores do APOE4 reverteu o quadro de mielinização, tanto em culturas de células humanas quanto em camundongos com modelos de Alzheimer.
O Papel da Sinalização Wnt na Mielinização
O estudo utilizou múltiplas abordagens para identificar o papel central da via Wnt. Uma delas foi uma triagem com CRISPR, onde cada gene do genoma foi sistematicamente desativado em culturas de oligodendrócitos humanos portadores do APOE4. Os resultados indicaram que a ausência de genes que promovem a atividade Wnt resultava no acúmulo de gotículas lipídicas. Paralelamente, análises de acessibilidade da cromatina em culturas de oligodendrócitos e em amostras post-mortem de cérebro humano compararam amostras com APOE4 e a variante neutra APOE3. Essa análise de dados ATAC-seq revelou que genes promotores da sinalização Wnt eram menos acessíveis em portadores de APOE4, mostrando uma forte convergência com os resultados da triagem CRISPR. "Houve uma sobreposição impressionante entre os resultados do ATAC-seq e da triagem CRISPR", afirmou Li-Huei Tsai, professora do MIT e diretora da Iniciativa Cérebro Envelhecido do MIT. "Ambos apontaram para uma desregulação da via de sinalização Wnt."
Mecanismos Moleculares e Intervenção Terapêutica
Análises posteriores, incluindo observações diretas em células, detalharam como a sinalização Wnt é deprimida em oligodendrócitos com APOE4. A equipe descobriu que as proteínas beta-catenina e GSK3b competem pela regulação do Wnt: a beta-catenina o promove, enquanto a GSK3b o suprime. Em oligodendrócitos com APOE4, observou-se menor expressão de beta-catenina e excessiva expressão de GSK3b. Com base nisso, a equipe testou intervenções que manipulam a atividade da GSK3b. Em culturas de oligodendrócitos APOE3, o aumento da GSK3b com um composto químico elevou o acúmulo de gotículas lipídicas. Em contraste, em oligodendrócitos APOE4, a inibição da GSK3b com outro composto, CHIR99021, reduziu significativamente essas gotículas. Em culturas organoides mais complexas, que combinavam oligodendrócitos APOE4 com neurônios, a inibição da GSK3b não apenas reduziu as gotículas, mas também promoveu a mielinização e o crescimento de axônios neurais.
Implicações para o Futuro do Tratamento do Alzheimer
Os testes em camundongos portadores de APOE4 e com modelos genéticos de patologia tau associada ao Alzheimer reforçaram o potencial terapêutico. O tratamento com CHIR99021 resultou na redução de gotículas lipídicas no hipocampo, uma região cerebral crucial para a memória, e em um aumento da mielinização nessa área, comparado a animais não tratados. "Essa prova de princípio de realizar triagens CRISPR para modificadores genéticos do acúmulo lipídico associado ao APOE4 em um tipo de célula do sistema nervoso central é muito empolgante", disse Tsai. "Acredito que este tipo de triagem não apenas fornece novas percepções sobre as vias celulares que contribuem para defeitos no metabolismo lipídico, mas também tem o potencial de fornecer novos alvos para o desenvolvimento de medicamentos." A pesquisa abre caminho para novas estratégias terapêuticas focadas em restaurar a mielinização, um aspecto frequentemente negligenciado na busca por tratamentos para o Alzheimer.
O estudo destaca a complexa interação entre genética e neurodegeneração, oferecendo um vislumbre de como intervenções moleculares direcionadas podem um dia mitigar os efeitos devastadores do Alzheimer. A descoberta da importância da sinalização Wnt e do papel da GSK3b representa um avanço significativo, sugerindo que o foco em processos celulares básicos, como a mielinização, pode ser fundamental para o desenvolvimento de terapias eficazes contra essa doença debilitante. A equipe de pesquisa já planeja investigações adicionais sobre os mecanismos moleculares envolvidos e a ligação da GSK3b com a fosforilação tau, outra característica central da patologia do Alzheimer.
Com reportagem de Brazil Valley
Source · MIT News
